En 2010, le semagacestat a échoué aux essais cliniques de phase 3 dans la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs japonais suggèrent que l’inhibiteur de la γ-sécrétase modifie plutôt une fonction précédemment inconnue de la γ-sécrétase. Par conséquent, la molécule a échoué parce qu’elle n’a pas fonctionné comme prévu.

Les récents essais cliniques visant à diminuer la présence d’amyloïde dans le cerveau de patients Alzheimer se sont soldés par des échecs. Par exemple, le laboratoire pharmaceutique Eli Lilly a arrêté son essai clinique de phase 3 (avec 2600 patients) portant sur le semagacestat, un inhibiteur de la gamma-sécrétase. Non seulement la molécule ne freinait pas la progression de la maladie, mais elle aggravait la performance cognitive des patients ainsi que leurs activités quotidiennes.

Le principal problème rencontré dans le développement des inhibiteurs de la gamma-sécrétase pour la maladie d’Alzheimer, est lié à l’apparition d’ effets secondaires sévères liés au blocage d’une molécule située dans les cellules et appelée Notch (par exemple hémorragies gastro-intestinales, maladie auto-immune.).

Un travail publié dans la prestigieuse Neuron ouvre la voie au développement d’inhibiteurs de la gamma-sécrétase, qui ont la particularité de ne pas affecter Notch, et donc en théorie plus efficaces et mieux tolérés pour traiter la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont synthétisé plus de 1200 inhibiteurs de gamma-sécrétase, dont un portant le nom de semagacestat (NGP555) s’est avéré capable de réduire les niveaux d’amyloïde sur un modèle de souris transgéniques Alzheimer.

Rappel :
Gamma-sécrétase : enzyme qui favorise l’accumumation de la protéine d’amyloïde dans le cerveau. A contrario, l’alpha sécrétase favorise son élimination. Les récentes études cliniques ont eu pour objectif d’inhiber la première et de stimuler la seconde.

Glossaire

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