Aducanumab (Aduhelm)

L’agence américaine Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé en juin 2021 Aduhelm (aducanumab) pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Aduhelm a été approuvé en utilisant la voie d’approbation accélérée, qui peut être utilisée pour un médicament prescrit pour une maladie grave ou potentiellement mortelle qui offre un avantage thérapeutique significatif par rapport aux traitements existants.

L’approbation accélérée peut être basée sur l’effet du médicament qui est susceptible de prédire un bénéfice clinique pour les patients, avec un essai qui est requis pour vérifier que le médicament fournit le bénéfice clinique attendu. 

Les thérapies actuellement disponibles ne traitent que les symptômes de la maladie ; cette option de traitement proposée ici est la première thérapie à cibler et à affecter le mécanisme qui serait en cause dans la maladie d’Alzheimer, à savoir la formation de plaques amyloide.

Aduhelm est premier nouveau traitement approuvé dans la maladie d’Alzheimer depuis 2003 et la première thérapie qui cible la pathologie de la maladie.

Les chercheurs ont évalué l’efficacité d’Aduhelm dans trois études distinctes représentant un total de 3 482 patients. Les études consistaient en des études de dosage randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les patients recevant le traitement ont présenté une réduction significative des plaques amyloïde en fonction de la dose et du temps, tandis que les patients du groupe témoin des études n’avaient aucune réduction de plaques.

Ces résultats appuient l’approbation accélérée d’Aduhelm, qui est basée sur le critère de réduction des plaques amyloïde dans le cerveau, une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Les plaques  amyloïde ont été quantifiées à l’aide de l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) dans des régions cérébrales largement affectées dans la maladie d’Alzheimer.

Les effets secondaires les plus courants d’Aduhelm sont les suivants : maux de tête, chute, diarrhée, confusion, état mental altéré et désorientation.  

En vertu des dispositions d’approbation accélérée, qui permettent aux patients souffrant de la maladie d’accéder plus tôt au traitement, la FDA demande à la société Biogen de mener un nouvel essai clinique randomisé et contrôlé pour vérifier le bénéfice clinique du médicament. Si l’essai ne parvient pas à démontrer le bénéfice clinique, la FDA peut engager une procédure pour retirer l’approbation du médicament.

Aduhelm est fabriqué par Biogen de Cambridge, Massachusetts.

L’aducanumab (BIIB037) est un anticorps monoclonal qui vise à éliminer l’amyloïde qui, sous ses formes solubles et insolubles, détruit les neurones dans la maladie d’Alzheimer. C’est le principe de l’immunothérapie passive.

Une analyse indique qu’Aducanumab pourrait finalement être efficace

2020. Sept mois après l’arrêt des essais cliniques (voir ci-dessous), une nouvelle analyse indique que la molécule serait en fait efficace. La société Biogen, qui prévoit l’agrément, envisage d’obtenir l’approbation du gouvernement fédéral américain (FDA).

Ce renversement survient après que de nouvelles données provenant des études antérieures ont montré, qu’à doses élevées, la molécule freine le déclin cognitif chez les patients atteints d’Alzheimer précoce .

« Cela pourrait changer la donne pour le terrain », a déclaré Rebecca Edelmayer, directrice de l’Association Alzheimer.

« Le milieu de la recherche espérait vraiment que l’aducanumab donne des résultats positifs », a déclaré Ronald Petersen, directeur du centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la Mayo Clinic, qui n’a pas été impliqué dans les études.

« Cela a remis en cause l’hypothèse que s’attaquer à l’amyloïde était une stratégie viable. »

La FDA a annoncé lundi 21 octobre 2019 que Biogen pourrait demander l’approbation du médicament. La société prévoit de le faire au début de 2020. Biogen a déclaré qu’elle visait à l’offrir aux patients précédemment inscrits à ces études.

Diminution de 23 % du déclin cognitif

La société Biogen a présenté plus en détails ses résultats à l’occasion d’un congrès aux États-Unis (San Diego) en décembre 2019.  Il apparaît que la molécule à l’essai diminue de 23% le déclin cognitif chez les patienst traités au stade précoce de la maladie d’Alzheimer.

S’il était approuvé, l’aducanumab deviendrait le premier traitement permettant de réduire le déclin des fonctions cognitives dans la maladie d’Alzheimer. 

Les chercheurs ont analysé des résultats qui ne l’avaient pas été en mars 2019.

Ces résultats provenaient de deux essais cliniques de phase 3 (appelés ENGAGE et EMERGE) qui évaluaient l’aducanumab dans le traitement du déficit cognitif léger dû à la maladie d’Alzheimer.

Essais abandonnés après des résultats décevants début 2019

En mars 2019,  Biogen et Eisai avaient décidé d’arrêter ces deux essais cliniques.

Cette décision se basait sur le fait que les résultats préliminaires concluaient que la molécule ne ralentissait pas le déclin cognitif et fonctionnel.

Ces deux grandes études avaient débuté dans plus de 300 hôpitaux dans 20 pays d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Asie, afin évaluer l’efficacité et l’innocuité de la molécule sur environ 2500 patients au stade précoce de la maladie d’Alzheimer.

Cette nouvelle décevante confirme la complexité du traitement de la maladie d’Alzheimer et la nécessité de faire progresser les connaissances en neuroscience, a déclaré Michel Vounatsos, directeur général de Biogen.

A la suite d’une nouvelle évaluation des données, il sera décidé si un essai de prévention de phase 3 sera ou no lancé. Les données des études ENGAGE et EMERGE seront présentées plus en détail lors de futures conférences médicales.

Résultats encourageants sur un essai préliminaire  avec l’aducanumab en 2015

En avril 2015, un essai clinique de phase 1 a montré que l’aducanumab (Biogen©) ralentissait le déclin cognitif des 165 patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui présentaient des plaques amyloïdes dans le cerveau. Le ralentissement du déclin cognitif était associé à une réduction des plaques amyloïdes dans le cerveau, évaluée par tomographie par émission de positons.

Les chercheurs ont montré que cet anticorps monoclonal était sans danger et bien toléré. Cependant, certains patients ont présenté une accumulation de liquide en dehors des cellules cérébrales, accompagnée de céphalées chez 27 patients. Ces anomalies tendaient à disparaître au bout de 4 à 12 semaines.

De plus, l’aducanumab ralentit le déclin cognitif, selon les résultats au test du mini-examen mental.

Le traitement avec l’aducanumab fonctionne également chez ceux qui ont le gène de prédisposition APOE4, et parmi les sujets qui sont à la fois au stade léger ou prodromique (avant que les premiers symptômes n’apparaissent) de la maladie.

« Ceci est très important car il faut garder à l’esprit que 50% à 75% des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sont porteurs du gène APOE4. Ces résultats indiquent également que la molécule fonctionne quelque soit le stade de la maladie. » a déclaré le Dr Sevigny (Biogen).

Plusieurs anticorps monoclonaux, y compris le bapineuzumab (Pfizer Inc), le solanezumab (Eli Lilly Inc), et le gantenerumab (Hoffman LaRoche), ont également montré des résultats prometteurs lors d’études antérieures.

Le gantenerumab a été testé en phase 3 (étude Scarlet RoAD) au stade prodromique (stade avant-coureur de la maladie annonçant la survenue des premiers symptômes) de la maladie d’Alzheimer. Les médecins ont constaté un ralentissement de la sévérité des symptômes cognitifs.

Aducanumab est un anticorps monoclonal qui se lie sélectivement aux formes toxiques de l’amyloïde. Selon les expériences réalisées chez l’animal, cette liaison permet l’élimination de l’amyloide ainsi que sa phagocytose par les cellules microgliales (en d’autres termes, les cellules microgliales « avalent  » l’amyloïde).

Lors de cet essai de phase 1, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont reçu quatre doses différentes de la molécule ou un placebo une fois toutes les 4 semaines pendant 54 semaines. La plupart des patients prenaient également des médicaments de type inhibiteur d’acétylcholinestérase (ex Aricept, Exelon).

Alors que l’on n’observait aucune réduction des plaques amyloïde dans le groupe placebo, ces plaques diminuaient significativement chez les patients traités aux différentes doses.

Presque tous les patients présentaient des effets indésirables, incluant ceux du groupe placebo. Des maux de tête ont été observés chez 22% des patients recevant l’aducanumab comparativement à 5% dans le groupe placebo.

Sur la base des résultats de la phase 1b, le Dr Sevigny et ses collègues prévoient de passer directement en phase 3.

Sources :

8th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD 2015) conference (Barcelone) : 5-7 novembre 2015.

67e congrès annuel de l’American Academy of Neurology, avril 2015.