Dipraglurant-IR – maladie de Parkinson

Addex Therapeutics a publié des résultats montrant que le dipraglurant pourrait avoir des effets bénéfiques sur les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson, en plus des avantages déjà établis contre les dyskinésies.

Le dipraglurant est un modulateur allostérique négatif mGlu5 qui a réussi une étude de phase 2a chez des patients atteints de la maladie et souffrant de lévodopa-induite dyskinésie (PD-LID).

Dans l’étude parue en 2023 dans la revue Cells, les effets du dipraglurant ont été étudiés chez un modèle de rongeur reproduisant les symptômes moteurs de la maladie.

Des expériences menées in vivo dans divers modèles de maladie ont montré que l’administration de dipraglurant réduisant la catalepsie induite par l’halopéridol.

Essai clinique lancé avec le dipraglurant en 2011

En 2011, Addex Pharmaceuticals (Genève, Suisse) avait lancé un essai clinique de Phase IIa avec sa molécule dipraglurant-IR (code : ADX48621) pour évaluer son efficacité dans le traitement de la dyskinésie induite par la lévodopa (DIL) dans la maladie de Parkinson.

L’étude conduite en parallèle aux Etats-Unis et en Europe est financée en partie par la Fondation Michael J. Fox pour la Recherche contre la maladie de Parkinson.

La dyskinésie induite par la lévodopa (L-dopa) est un trouble moteur provoqué par l’administration à long terme de la L-dopa, thérapie de référence pour la maladie de Parkinson. Les résultats sont attendus au cours du premier semestre 2012.

Le dipraglurant-IR est une molécule qui se fixe des récepteurs du glutamate appelés mGluR5 (le glutamate est un neurotransmetteur). Une formulation à libération immédiate du dipraglurant (appelée dipraglurant-IR), a passé de façon satisfaisante les tests de Phase I en terme d’innocuité et de tolérabilité. « Nous pensons que l’inhibition des récepteurs mGluR5 représente une approche prometteuse pour soulager les effets secondaires handicapants de la L-Dopa, qui sont ressentis par la majorité des parkinsoniens au fur et à mesure que la maladie progresse », a déclaré le chef de programme à la Fondation M. J. Fox.

Objectif de l’étude: cette étude clinique de phase 2 est multicentrique (c’est-à-dire réalisée dans plusieurs centres), randomisée, en double aveugle et contrôlée avec placebo. Elle est destinée à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du dipraglurant-IR chez un plus grand nombre (72) de patients parkinsoniens souffrant de dyskinésie induite par la L-dopa. Le placebo ou le dipraglurant (de 50 mg q.d. à 100 mg t.d.s.) sera administré en complément de 3 des doses journalières de L-dopa sur 4 semaines. L’objectif principal de l’étude est l’innocuité et la tolérabilité, le second objectif l’analyse de l’efficacité, impliquant des observateurs d’indices d’intensité de DIL, l’échelle des mouvements involontaires anormaux (AIMS) et des échelles d’évaluation de la maladie de Parkinson pour patient et médecin (par exemple l’échelle d’évaluation unifiée pour la maladie de Parkinson ou UPDRS).

Le dipraglurant-IR est une formulation à libération immédiate avec un profil pharmacocinétique similaire à celui de la L-Dopa à libération immédiate. Le dipraglurant est le premier candidat médicament, dont les essais pré-cliniques ont rapporté la réduction des deux symptômes majeurs de la dyskinésie induite par la lévodopa dans la maladie de Parkinson, à savoir la chorée (mouvements rapides et incontrôlés) et la dystonie (contractions et contorsions).

Le dipraglurant-ER, formulation à libération prolongée et à action plus longue du dipraglurant, est en cours de développement pour le traitement de la dystonie chez les patients ne souffrant pas de la maladie de Parkinson. Il a un profil pharmacocinétique plus approprié pour les indications qui nécessitent un traitement à action plus longue avec seulement une ou deux prises par jour. Les essais de Phase I de dipraglurant-ER commenceront au cours du deuxième semestre de 2011. Les essais de Phase IIa du dipraglurant-ER devraient commencer en 2012.

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