Mémantine

La mémantine est indiquée dans le traitement symptomatique des formes modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer (score au MMSE inférieur à 15). La mémantine est à ce jour le seul médicament indiqué au stade sévère de la maladie.

Comment fonctionne la mémantine ?

Certaines régions du cerveau de patients Alzheimer contiennent de l’amyloïde qui se dépose et s’agrège pour former des plaques insolubles.

Les dépôts d’amyloïde provoquent la mort des neurones et, en partie, le déclin des troubles cognitifs qui en découlent.

Plusieurs mécanismes ont été avancés pour expliquer cette mort des neurones: une des explications est que l’amyloïde entraîne une augmentation anormale de glutamate ^[1] dans le cerveau provoquant ainsi une stimulation excessive de ses récepteurs ^[2].

Par conséquent, les molécules visant à inhiber la stimulation excessive des recepteurs NMDA constituent une voie thérapeutique intéressante pour traiter la maladie d’Alzheimer.

La mémantine a la propriété de corriger l’hyperactivité des récepteurs NMDA qui est toxique pour les neurones en bloquant ces derniers: on dit qu’elle est un antagoniste des récepteurs NMDA.

De plus, elle pourrait: 

   – Promouvoir la plasticité synaptique (la capacité du cerveau à former et façonner de nouveaux contacts entre les neurones (synapses) et, 

– Freiner la production d’amyloïde.

Le mécanisme d’action de la mémantine est différent de celui des inhibteurs de la cholinestérase (c’est-à-dire le donépézil, la galantamine et la rivastigmine) qui sont actuellement sur le marché pour traiter la maladie d’Alzheimer. 

Efficacité thérapeutique

Les effets de la mémantine sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Actualités sur la mémantine et la maladie d’Alzheimer

Décision de la Haute Autorité de la Santé

En octobre 2016, la Haute Autorité de la Santé a considéré que la « mémantine considérait que la mémantine avait un intérêt clinique insuffisant  et qu’elle n’avait plus sa  place dans le traitement de la maladie d’Alzheimer ».

Auparavant les experts estimaient que l’effet bénéfique de la mémantine était modeste, avec une Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) de niveau 4, mais considérait que le Service Médical Rendu (SMR) par la mémantine reste important (niveau 2).

Alzheimer: aucune preuve que la mémantine soit efficace

Selon l’Institut for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG; http://www.iqwig.de), il n’existe aucune preuve scientifique indiquant que la mémantine, médicament prescrit depuis 2002 dans la maladie d’Alzheimer, présente un bénéfice thérapeutique.

L’IQWiG a pris en compte 7 études incluant un total de 1913 patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et traités sur une période de 16 à 28 semaines. Dans 5 de ces 7 études, les sujets ont reçu la mémantine en monothérapie, alors que dans les 2 autres, ce médicament a été administré avec un inhibiteur de cholinestérase (par exemple le donépezil).

Les chercheurs ont pris en compte les paramètres suivantes pour étudier l’efficacité du médicament: la performance cognitive, les activités de la vie quotidienne (par ex. l’hygiène personnelle), le comportement et la qualité de vie.

Performance cognitive et activités de la vie quotidienne. L’effet bénéfique de la mémantine est modeste et il est peu probable que les patients et leurs familles puissent en voir les avantages.

Comportement. Il n’y a aucune différence entre les groupes placebo et ceux traités à la mémantine concernant la sévérité des symptômes psychologiques et comportementaux (dépression, troubles du sommeil, agitation sévère).

Mortalité. Aucun résultat ne permet de déterminer si la mémantine réduit la mortalité chez les patients.

Effets secondaires. La fréquence des effets secondaires indésirables des patients traités à la mémantine n’est pas supérieure à celle du groupe placebo. Cependant, aucune étude n’a évalué les effets du médicament sur une durée supérieure à 28 semaines.

Fardeau des aidants et soignants. Aucune étude clinique n’indique que la mémantine réduit le fardeau des aidants, en diminuant par exemple la charge de travail nécessaire pour prodiguer les soins au patient. De plus, les résultats concernant les effets de ce médicament chez les patients en institution ne sont pas fiables.

Conclusion de l’IQWiG. Les résultats actuels sont incomplets. Il est par exemple nécessaire de connaître les effets de la mémantine sur une plus longue période, ainsi que son efficacité chez les patients vivant en institution et souffrant d’une autre maladie. 

Alzheimer : comment améliorer l’efficacité de la mémantine

La mémantine, combinée avec un programme de gestion de soins personnalisés, est plus efficace pour améliorer les activités de la vie quotidienne chez les patients Alzheimer, comparée au médicament seul.

Cet essai randomisé incluait un programme de 28 semaines avec la formation des soignants, l’évaluation de l’aménagement de la résidence du patient, les visites à domicile thérapeutiques et les groupes de soutien aux aidants.

La formation des soignants consistait à enseigner aux patients à retrouver les compétences qu’ils avaient perdues.

Les activités de la vie quotidiennes étaient évaluées à l’aide du Functional Assessment Staging.

Source: Comprehensive, Individualized, Person-Centered Management of Community-Residing Persons with Moderate-to-Severe Alzheimer Disease: A Randomized Controlled Trial. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders July 2017.

En 2008, une méta-analyse publiée révèle que les quatre médicaments – dont la mémantine – prescrits dans le traitement des symptômes de la maladie d’Alzheimer n’améliorent pas la performance cognitive des patients et présentent une efficacité limitée sur leur fonctionnement global.

En 2011, une nouvelle méta-analyse a évalué l’efficacité de la mémantine dans la maladie d’Alzheimer avec démence légère (MMSE =20) et en cas de démence modérée à sévère (MMSE <20). Les auteurs concluent que la mémantine est inefficace dans la forme légère de la maladie d’Alzheimer et confirment l’absence de preuve d’une efficacité cliniquement pertinente en cas de démence modérée à sévère (c’est-à-dire avec un score au MMSE <20).

Voici les résultats obtenus avec le groupe mémantine versus placebo :
– échelle ADAS-cog (échelle qui évalue la performance cognitive): la différence est de -1,33. Il est admis qu’une différence minimale de 7 points est considérée comme significative;
– échelle CIBIC-plus (échelle d’appréciation subjective du changement clinique) : la différence est à la limite de la signification statistique;
– échelle AVQ (activité de la vie quotidienne) : pas de différence significative.

Source : Schneider LS et coll. Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol 2011;68:991-8.

Alzheimer: la mémantine n’aurait qu’une efficacité limitée

Une méta-analyse publiée en 2008 révèle que les quatre médicaments – dont la mémantine – prescrits dans le traitement des symptômes de la maladie d’Alzheimer n’améliorent pas la performance cognitive des patients et présentent une efficacité limitée sur leur fonctionnement global.

En 2011, une nouvelle méta-analyse a évalué l’efficacité de la mémantine dans la maladie d’Alzheimer avec démence légère (MMSE =20) et en cas de démence modérée à sévère (MMSE <20). Les auteurs concluent que la mémantine est inefficace dans la forme légère de la maladie d’Alzheimer et confirment l’absence de preuve d’une efficacité cliniquement pertinente en cas de démence modérée à sévère (c’est-à-dire avec un score au MMSE <20).

Voici les résultats obtenus avec le groupe mémantine versus placebo :
– échelle ADAS-cog (échelle qui évalue la performance cognitive): la différence est de -1,33. Il est admis qu’une différence minimale de 7 points est considérée comme significative;
– échelle CIBIC-plus (échelle d’appréciation subjective du changement clinique) : la différence est à la limite de la signification statistique;
– échelle AVQ (activité de la vie quotidienne) : pas de différence significative.

Source : Schneider LS et coll. Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol 2011;68:991-8.

Traitement Alzheimer : la combinaison mémantine / donépézil acceptée aux États-Unis

La Food and Drug Administration américaine (FDA, agence de santé américaine) a approuvé en 2015 une combinaison (appelée Namzaric) à dose fixe de mémantine à libération prolongée (XR) et de donépézil dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer, aux stades modérés à sévères, chez les patients recevant des doses stables des deux médicaments.

La mémantine XR (Namenda XR, Teva) est un inhibiteur du récepteur N-méthyl-D-aspartate, et le donépézil (Aricept, Pfizer) est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (AChEI).

« Namzaric combine, dans une capsule, deux agents thérapeutiques complémentaires qui sont souvent co-prescrits chez environ 70% des patients », déclare l’un des responsables en charge du développement.

« Namenda XR et le donépézil ont prouvé leur efficacité et leur innocuité dans le traitement de la forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer. En outre, les données ont montré que la combinaison des deux médicaments est plus efficace sur les fonctions cognitives et la fonction globale que la prescription d’un AChEI en monothérapie », poursuit-il.

Namzaric (anciennement MDX-8704) est une capsule qui est donnée une fois par jour aux patients qui prennent actuellement la mémantine (10 mg deux fois par jour ou 28 mg XR une fois par jour) combinée au donépézil (10 mg). Les capsules peuvent être ouvertes et mélangées à la nourriture pour les patients qui ont de la difficulté à avaler.

Namzaric sera disponible en deux dosages: 28/10 mg (mémantine / donépézil) et 14/10 mg (mémantine / donépézil) pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

« Lorsque je dois choisir la thérapie pour mes patients qui se trouvent aux stades modérés à sévères de la maladie d’Alzheimer, je considère l’efficacité, le profil d’innocuité de la thérapie et sa facilité d’administration, » explique Gustavo Alva,  neuropsychiatre et directeur médical de la recherche clinique  à Costa Mesa, en Californie.

« L’approbation par la FDA de Namzaric offre une nouvelle option thérapeutique qui propose aux patients une combinaison à doses fixes de deux traitements souvent prescrits ensemble, et cela dans une capsule, » at-il ajouté.

Mémantine et Trisomie 21

Dix pour cent des patients atteints de trisomie 21 développent une maladie
d’Alzheimer, une complication ayant pour origine l’augmentation de l’espérance de vie.

Des cliniciens ont testé, sur 173 patients trisomiques de plus de 40 ans,
l’efficacité de la mémantine.

Les résultent ne rapporte aucun effet bénéfique sur la cognition et le
comportement après un an de traitement.

Posologie et mode d’administration

La dose efficace recommandée de la mémantine varie de 10 à 20 mg/jour.

La dose initiale (5 mg/jour) est graduellement augmentée à 20 mg/jour après un mois de traitement. Les patients doivent être surveillés (pour déceler les effets indésirables éventuels) lorsque l’on démarre le traitement et l’on augmente la dose. 

Contre-indications – mises en garde

La mémantine est contre-indiquée chez les personnes ayant une hypersensibilité connue à la mémantine. 

Effets indésirables

La mémantine est globalement bien tolérée. le risque d’effets indésirables est faible.

Les effets indésirables (moins de 10%) les plus courants observés chez les patients traités à la memantine sont l’agitation, des états confusionnels, l’incontinence, la constipation, la diarrhée, l’insomnie, les vertiges et les maux de tête. 

Publications

Winblad B. et alii.Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007;24:20-27

Kavirajan H, Schneider LS. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):782-92. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials.

Kishi T. et coll. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Jul 20;13:1909-1928.

Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer’s disease:  a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 10;10(4):e0123289.

McKeage K. Memantine: a review of its use in moderate to severe Alzheimer’s disease. CNS Drugs. 2009 Oct 1;23(10):881-97.

McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003154.

Kavirajan H. Memantine: a comprehensive review of safety and efficacy. Expert Opin Drug Saf. 2009 Jan;8(1):89-109. Courriel: hkaviraj@gmail.com

Notes

1 Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le système nerveux central. Il se lie à des récepteurs appelés récepteurs glutamatergiques. L’une des trois familles de récepteurs glutamatergiques est le récepteur NMDA (N-Methyl-D-Aspartate).

2 L’hyperactivité des récepteurs NMDA entraîne un dysfonctionnement (et vraisemblablement la mort) des neurones de l’hippocampe, une région du cerveau jouant un rôle pivot dans l’apprentissage et la mémoire, particulièrement touchée dans la maladie d’Alzheimer.

Pour de plus amples informations sur ce médicament, veuillez contacter votre médecin ou votre pharmacien.

Cet article doit être considéré comme une information et un outil de formation et non comme une consultation médicale; laquelle relève, stricto sensu, d’une relation individuelle avec un professionnel patenté et selon les règles en vigueur dans le pays.